摘要：藥品穩(wěn)定性試驗箱主要用以模擬環(huán)境氣候中溫度、濕度要素，廣泛應用于制藥行業(yè)，為藥物制劑的長期穩(wěn)定性試驗及加速試驗提供25℃、60%RH和40℃、75%RH的溫、濕度條件。試驗箱的可靠與否直接影響到藥物制劑的穩(wěn)定性試驗。本文從計量測試的角度著力探討試驗箱可靠性的測試方法。

藥品穩(wěn)定性試驗箱

引言

藥品穩(wěn)定性試驗箱(以下簡稱試驗箱)為藥品的穩(wěn)定性試驗、加速試驗提供特定的溫濕度環(huán)境。箱體內(nèi)部儲存了大批待試驗的藥品樣本，箱體內(nèi)部的溫濕度環(huán)境需達到指定的技術指標方可進行試驗，其均勻度波動度等技術指標有待質(zhì)量技術監(jiān)督部門的權(quán)威測試。

1、試驗箱的工作原理及技術指標

試驗箱釆用電加熱器作為熱源，并配備制冷壓縮機用以調(diào)控溫度，采用電熱蒸氣式加濕器(選用純凈水或蒸餾水供水)及制冷除濕設備調(diào)控濕度。大部分試驗箱能提供15℃-65℃的溫度控制范圍及20%RH~95%RH的濕度控制范圍。就藥物制劑穩(wěn)定性試驗而言藥品穩(wěn)定試驗箱有效空間內(nèi)各點與設定試驗溫度偏差應小于±2℃，濕度偏差應小于±5%RH。

2、試驗箱的溫度、濕度測試方法

參照《JF1101-2003環(huán)境試驗設備溫度、濕度校準規(guī)范》，并結(jié)合“2010CMP-中國藥典穩(wěn)定性試驗指導原則”，制定測試方法如下：

2.1測試項目

測試項目主要涉及試驗箱體空載及滿載條件下，溫度濕度的偏差、均勻度和波動度。下面分別對測試項目做一簡單描述。

偏差：試驗箱中心點n次測量的平均值與設備顯示溫度(相對濕度)平均值之差。

均勻度：試驗箱在穩(wěn)定狀態(tài)下，n次測試中實測最高溫度(相對濕度)與最低溫度(相對濕度)之差的算數(shù)平均值。

波動度：試驗箱在穩(wěn)定狀態(tài)下，箱體中心點溫度(相對濕度)隨時間的變化量，即中心點在n次測量中最高溫度(相對濕度)與最低溫度(相對濕度)之差的一半，并冠以“±”號。

2.2測試時長及采樣周期

《JF1101-2003環(huán)境試驗設備溫度、濕度校準規(guī)范》(以下簡稱校準規(guī)范)中規(guī)定測試時長為30min，每2min記錄一次測試數(shù)據(jù)。考慮到試驗箱內(nèi)藥物制劑穩(wěn)定性試驗周期較長，最短周期也為六個月，短短30mn不足以考證試驗箱的穩(wěn)定性指標，24h的測試時長在實際的測試工作中更能發(fā)現(xiàn)試驗箱穩(wěn)定性方面的一些問題，而這些問題在3mn的測試中根本顯現(xiàn)不出來。我們還進行過長達72h的連續(xù)測試，其測試結(jié)果與24h的測試結(jié)果幾乎一致。因此，我們將測試時長設定為為空載滿載各24h(當制藥企業(yè)確有需求時也可適當再延長)，記錄間隔仍釆納校準規(guī)范中提及的2min。

2.3測試用標準設備的選取

校準規(guī)范中要求溫度測量標準應由溫度傳感器(通常用四線制鉑熱電阻)和顯示儀表組成時間常數(shù)小于15s濕度測量標準可選用數(shù)字通風干濕表和氣壓表數(shù)字濕度計和干、濕球溫度計?？紤]到試驗箱體一般容積較小，有些標準器具難以在箱體內(nèi)布點測試，為此我們選取經(jīng)國家氣象計量站測試的多路高精度溫濕度巡檢儀，其擴展不確定度：溫度：0.3℃(k=2)，濕度：1.5%RH(k=2)。該儀器所用傳感器為溫濕度一體設計，小巧輕便、精度髙，最多可14路傳感器同時釆集，采集器能按指定時間間隔進行采樣并對釆樣結(jié)果存儲，滿足對試驗箱進行測試的需求。

2.4被測試溫、濕度點的選擇

溫、濕度點的選擇主要根據(jù)用戶需求。一般藥物制劑的長期穩(wěn)定性試驗為25℃，60%RH；加速試驗為40℃，75%RH。

2.5試驗箱內(nèi)測試點的位置及數(shù)量

試驗箱的體積較小，一般均小于2m³，按校準規(guī)范中要求，設備容積小于2m³時，溫度測試點為9個，濕度測試點為3個。考慮到我們選用的測試標準設備為溫濕度同時采集，此處我們選擇溫度濕度測點均為9個，分布于試驗箱的上中下三層，測點位置如圖1所示。

圖1

3、測試結(jié)果的數(shù)據(jù)處理

3.1溫度偏差計算

?t_d=t_d-t_o

式中：△t_d---溫度偏差，℃；

t_o---中心點n次測量的平均值，℃；

t_d---試驗箱體顯示溫度平均值，℃。

3.2溫度均勻度計算

?t_u=∑（t_imax-t_imin/n）

式中：?t_u---溫度均勻度，℃；

n---測量次數(shù)

t_imax---各測試點在第次測得的最高溫度，℃；

t_imin---各測試點在第讠次測得的最低溫度，℃。

3.3溫度波動度計算

?t_f=±（t_omax-t_omin/2）

式中：?t_f---溫度波動度，℃

t_omax---中心點n次測量中的最高溫度，℃;

t_omin---中心點n次測量中的最低溫度，℃。

3.4相對濕度偏差計算

?h_d=h_d-h_o

式中：?h_d---濕度偏差，%RH；

h_o---中心點n次測量的平均值，%RH；

h_d---試驗箱體顯示濕度平均值，%RH

3.5相對濕度均勻度計算

?h_u=∑（h_imax-h_imin/n）

式中：?h_u---濕度均勻度，%RH；

n---測量次數(shù)；

h_imax---各測試點在第i次測得的最高濕度，%FH；

h_imin---各測試點在第i次測得的最低濕度，%RH。

3.6相對濕度波動度計算

?h_f=±（h_omax-h_omin/2）

式中：?h_f---濕度波動度，%H；

h_omax---中心點n次測量中濕度的最高值，%RH；

h_omin---中心點n次測量中濕度的最低值，%RH。

4、測試結(jié)果的出具

測試結(jié)果的內(nèi)容應包含偏差、波動度、均勻度的計算結(jié)果，并對測試用標準器具加以闡述，證明其測試結(jié)果真實可信。測試數(shù)據(jù)的計算結(jié)果供制藥企業(yè)參考，以便更好的開展藥物制劑的穩(wěn)定性試驗。

5、結(jié)語

試驗箱在出廠時已由廠家測試合格，但隨著試驗箱的長期連續(xù)運轉(zhuǎn)，調(diào)溫控濕裝備性能下降，有些甚至不能滿足試驗所需環(huán)境條件，需定期對箱體整體性能做出測試評估。此外，試驗箱在空載時較易達到藥物制劑穩(wěn)定性條件，但在滿載時受到負載的影響，試驗箱的調(diào)溫控濕能力明顯下降，甚至超出試驗所需溫濕度條件范圍，此種情況下要及時與廠家聯(lián)系維修，并于維修后再次進行試驗箱的性能測試。